Une décennie après sa défaite héroïque contre le monstrueux Kraken, Persée, le demi-dieu fils de Zeus, tente de vivre une vie plus tranquille en tant que pêcheur de village et parent unique de son fils de 10 ans, Helius. Pendant ce temps, une lutte pour la suprématie fait rage entre les dieux et les Titans. 
Dangereusement affaiblis par le manque de dévotion de l’humanité, les dieux perdent le contrôle des Titans emprisonnés et de leur féroce chef, Kronos, père des frères Zeus, Hadès et Poséidon qui ont longtemps régné. Le triumvirat avait renversé leur puissant père il y a longtemps, le laissant pourrir dans les abysses sombres du Tartare, un donjon situé au plus profond des enfers caverneux.
Persée ne peut ignorer sa véritable vocation lorsque Hadès, ainsi que le fils divin de Zeus, Ares (Edgar Ramírez), changent de loyauté et concluent un accord avec Kronos pour capturer Zeus. La force des Titans se renforce à mesure que les pouvoirs divins restants de Zeus sont siphonnés et que l’enfer se déchaîne sur terre. Faisant appel à l’aide de la reine guerrière Andromède (Rosamund Pike), du fils demi-dieu de Poséidon, Argenor (Toby Kebbell) et du dieu déchu Héphaïstos (Bill Nighy), Persée se lance courageusement dans une quête perfide dans le monde souterrain pour sauver Zeus, renverser les Titans et sauver l’humanité.
