Se déroulant après les événements de Underworld : Blood Wars (2016), Selene (Kate Beckinsale) fuit le clan des vampires et est traquée à la fois par les vampires et les Lycans. Rejoints par des survivants comme David (Theo James) et Nyssa (India Eisley), ils se lancent dans une mission visant à mettre fin une fois pour toutes à la guerre entre vampires et Lycans.
Pendant de nombreux siècles, parallèlement aux guerres menées par les hommes, une autre bataille acharnée s’est déroulée en parallèle : la confrontation entre les vampires et les loups-garous. Selina appartient à une escouade d’élite de vampires qui recherche et extermine les loups-garous dans toute la ville.
Le clan auquel elle appartient est l’un des plus puissants et des plus influents, et tout le monde est presque sûr que son éternel ennemi est pratiquement vaincu, mais Selina en doute. La jeune fille est sûre que les loups-garous se cachent et n’attendent que le bon moment pour riposter. Et il s’est avéré qu’elle avait raison, les Lycans recherchent depuis de nombreuses années une personne capable de faire pencher la balance dans la mauvaise direction.